Среди научных премий Нобелевская — одна из самых престижных. В своей последней воле Альфред Нобель, шведский изобретатель и предприниматель, пожелал использовать нажитые средства и ценные бумаги для организации фонда, цель которого — награждать исследователей, совершивших наиболее значимые открытия или изобретения за прошедший год. Он также определил научные области награды, одной из которых стала «физиология или медицина».


В 2018-м году Нобелевская премия в области физиологии или медицины присуждена профессорам Джеймсу Эллисону из США и Тасуку Хондзё из Японии с трактовкой «за их открытие противоопухолевой терапии при помощи угнетения негативной иммунной регуляции».

Нобелевская премия-2018 по медицине: за что ее дали и чем это может быть полезно для нас


Нобелевские лауреаты по физиологии/медицине этого года, два профессора из США и Японии, сделали открытие, ставшее основой для нового вида лечения рака. В отличие от стандартных препаратов, которые влияют на раковые клетки, новая терапия нацелена на клетки иммунной системы, чтобы не позволить раку уклоняться от иммунной атаки. Такой подход может работать вне зависимости от типа новообразования. Это важный шаг — ведь с увеличением продолжительности жизни заболеваемость и смертность от онкозаболеваний тоже растет.


Справка: с 1901 по 2018 год по физиологии или медицине было присуждено 109 премий 216 лауреатам, эта область лидирует по количеству. Устав Фонда Нобеля гласит, что одной премией могут быть награждены до трёх исследователей. ~36% премий по физиологии/медицине были вручены одному лауреату, ~30% — двум исследователям и ~34% — сразу трём. В сумме по всем номинациям за 117 лет было вручено 590 премий 935 лауреатам.


Как вообще становятся Нобелевскими лауреатами?

По информации из базы данных публикаций Национального центра биотехнологической информации США, в 2017-м году опубликовано 164 877 работ с ключевыми словами «физиология» и «медицина» и выбрать из этой массы достойнейший труд, должно быть, непростая задача. В отборе на каждую номинацию есть особенности.

Выдвигать лауреатов по физиологии или медицине могут исследователи, которые получат об этом просьбу от Нобелевского комитета. Это могут быть учёные, входящие в сам Нобелевский комитет, члены Шведской академии наук и лауреаты прошлых лет. На усмотрение комитета могут быть приглашены профессора факультетов медицины из других стран и прочие исследователи, однако самовыдвижения невозможны.


Справка: данные о том, кто, кроме победителей, был номинирован на премию в конкретном году, становятся публичными только через 50 лет. Об этом гласит устав Нобелевского комитета. С 1901 по 1976 года Нобелевскую Ассамблею по физиологии или медицине представляли все профессора Каролинского института. Из-за законов о доступе к информации стало невозможно продолжать работу Ассамблеи как структуры публичного университета, так что с 1977 году она зарегистрирована как частная организация, в которую вошли 50 профессоров Каролинского института.


В 2018-м году Нобелевская премия в области физиологии или медицины присуждена профессорам Джеймсу Эллисону из США и Тасуку Хондзё из Японии с трактовкой «за их открытие противоопухолевой терапии при помощи угнетения негативной иммунной регуляции». Часть их исследований связана с иммунотерапией злокачественных опухолей и, похоже, этот вид лечения увеличит шансы пациентов справиться с заболеванием.

Откуда берется рак?

Нобелевская премия-2018 по медицине: за что ее дали и чем это может быть полезно для нас

У многоклеточных организмов, в том числе у человека, клеточное деление участвует в развитии организма от момента внутриутробного формирования. Благодаря нему образуются ткани и органы, замещаются погибшие и стареющие клетки. В результате деления образуются дочерние клетки, несущие генетический материал материнской клетки.

Этот процесс регулируется генами: в норме деление клетки прекращается, когда потребность в дочерних клетках исчезает. Иногда один из этапов деления может нарушиться, и клетка начинает бесконтрольно делиться, становясь опухолевой. Это может произойти из-за поломок в разных генах: тех, которые вовлечены в клеточный цикл; тех, которые регулируют их активность или отвечают за исправление поломок в других генах. Такие поломки называются мутациями, и могут быть унаследованы от родителей, либо сформироваться у человека впервые («мутации de novo»).

Не все клетки, у которых нарушено деление, приводят к формированию злокачественных опухолей. Наша иммунная система занимается поиском и распознаванием «клеток-нарушителей», чей цикл деления вышел из-под контроля. К сожалению, это не всегда удаётся.

Развитие злокачественной опухоли — это соревнование клеток за право выжить, а в научной литературе принят термин «раковая эволюция»: из-за того, что у клеток нарушаются механизмы защиты от мутаций, возникают всё новые «поломки» в генах и в итоге выживают опухолевые клетки, собравшие в себе наиболее «выгодные» мутации. Они дают способность образовывать новые сосуды, чтобы получать питательные вещества; свойство отключать собственную запрограммированную смерть (апоптоз); возможность коммуницировать с другими опухолевыми клетками и, наконец, способность избегать иммунного ответа организма.


Справка: иммунная система состоит из многих клеток, некоторые из них умеют бороться с опухолями. Это Т-лимфоциты, которые обладают специфической активностью (то есть им сначала нужно получить «образец» материала цели) и NK-клетки с макрофагами, которые неспецифичны (то есть будут воздействовать на любой потенциально вредоносный или чужеродный элемент) и, вместе с Т-лимфоцитами, участвуют в иммунном воспалении.


Терапия: как лечат онкозаболевания?

В зависимости от разновидности опухоли и её стадии, эффективность лечения меняется, а некоторые методы порой и вовсе невозможно применить. Когда-то для лечения злокачественных опухолей были доступны только хирургическое удаление опухоли, лучевая терапия и химиотерапевтическое лечение — когда препарат воздействует на любую клетку организма, в которую попадёт. Чтобы повысить шансы пациента на выживание, внедряются новые способы воздействия на опухоль.

Теперь в некоторых случаях онкологи подбирают таргетную терапию, эти препараты воздействуют на специфические «молекулярные мишени», которые важны для жизни злокачественных клеток. Такое лечение позволяет более целенаправленно воздействовать на опухоль и приносит меньше вреда остальному организму.

Нобелевская премия-2018 по медицине: за что ее дали и чем это может быть полезно для нас

Изображение: обратите внимание на увеличение опухоли через два месяца: это произошло не из-за её роста, а из-за отёка, вызванного иммунным воспалением.


Ведутся клинические испытания по использованию генетически модифицированных Т-лимфоцитов пациентов, нацеленных на опухолевые клетки (CAR-T лимфоциты). Многие исследователи, в том числе Нобелевские лауреаты этого года, сделали возможным появление ещё одной разновидности препаратов для иммунотерапии рака, чекпойнт-ингибиторов (или ингибиторов контрольных точек иммунного ответа), некоторые из которых уже одобрены для клинического применения.

Немного про иммунитет: зачем нужны Т-лимфоциты?

В конце XX века исследователи обнаружили T-клеточный рецептор, белок на поверхности T-лимфоцитов, благодаря которому тот способен распознавать чужеродные белки. Также были обнаружены белки, которые влияют на активацию иммунного ответа Т-лимфоцитом после контакта с чужеродным белком: некоторые способствовали его активации, другие подавляли. Группа профессора Джеймса Эллисона в Университете Калифорнии в 1994-м определила функцию одного из таких белков, CTLA-4, как «выключателя»: когда он активируется, Т-лимфоцит прекращает участвовать в иммунном ответе. В норме это нужно для того чтобы избегать аутоиммунной агрессии, когда иммунная система атакует организм хозяина.

Некоторые опухолевые клетки учатся воздействовать на этот белок так, чтобы избегать иммунного ответа. Исследователи же попробовали заблокировать CTLA-4 при помощи антител в эксперименте. Исследования на мышах показали обнадёживающие результаты, и через несколько лет начались клинические испытания. В них приняли участие пациенты с метастазами меланомы, и в некоторых случаях было зафиксировано улучшение симптоматики. Это позволило начать более масштабные исследования. В 2011 году такое лечение было одобрено для применения в клинической практике.

И все-таки, за что дали «Нобеля»?

Нобелевская премия-2018 по медицине: за что ее дали и чем это может быть полезно для нас

За несколько лет до открытия функции CTLA-4, группа Тасуку Хондзё в Университете Киото обнаружила белок на поверхности T-лимфоцита, который был назван PD-1. Клетки опухоли используют его, чтобы избегать иммунного ответа и оставаться «невидимыми» для Т-лимфоцитов. В исследованиях на мышах с меланомой кожи препарат с антителами, блокирующими PD-1, снижал частоту возникновения метастазов. В 2014 году препарат был одобрен для лечения меланомы, а в 2015-м — для лечения рака лёгких и почек.

Исследователи отметили необычный результат применения препаратов анти-PD-1: через несколько месяцев после начала лечения опухоль увеличивалась в размерах, а затем уменьшалась. Но, в отличие от разрастания новообразования, это был хороший показатель: увеличение размеров происходило из-за отёка, который формировался как следствие иммунного воспаления. Это означает, что иммунная система боролась с болезнью.

Недавние исследования демонстрируют, что у пациентов с метастазирующей меланомой при назначении комбинации препаратов, блокирующих и CTLA-4, и PD-1, общая выживаемость была 58% через три года после начала лечения.

Нобелевская премия-2018 по медицине: за что ее дали и чем это может быть полезно для нас

Изображение: Слева: схема с CTLA-4, справа: схема с PD-1.  “T” — Т-лимфоцит,  “APC” — антигенпрезентирующая клетка, которая представляет Т-лимфоциту часть чужеродного белка. На Т-лимфоците находятся различные рецепторы (Т-клеточный рецептор, CTLA-4 и PD-1).  В нижней половине CTLA-4 и PD-1, заблокированные антителами: клетки.


Есть много данных, которые только предстоит получить об опухолях в новых исследованиях. Всё указывает на то, что это только начало в истории чекпойнт-ингибитиров, и длинный путь, заложенный научными группами Джеймса Эллисона и Тасуку Хондзё, уже сегодня приносит плоды в виде спасённых человеческих жизней. Благодаря универсальности механизма можно ожидать использование этого метода терапии и при других злокачественных новообразованиях. Хотя цена лечения чекпойнт-ингибиторами остаётся высокой (около 13,000$ в месяц по информации агентства Reuters), можно надеяться, что новые исследования и технологии смогут сделать лечение более доступным для пациентов, а на данный момент люди, нуждающиеся в подобной терапии, могут изучить возможность участия в клинических испытаниях.

Текст: Александр Петренко


Ссылки: